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L.E.K.:處于研發階段治療新冠肺炎病毒的藥物和疫苗離上市仍有一定距離
2020-09-16 15:09
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  本文作者:Eileen Coveney, Jonathan Kfoury
  以下文章來源于艾意凱咨詢
  迄今為止,全球已有累計近3000萬新冠肺炎確診病例,92萬死亡病例,疫情還導致了大量失業,影響了數十億人的生命和生活。其造成的損失規模空前,影響波及范圍在現代社會史中前所未有。因此,政策制定者和企業無法類比以往的疫情應對經驗。但盡管如此,我們依然可以從先前的疾病,包括埃博拉病毒和H1N1 病毒的爆發中吸取教訓,從而為應對新冠肺炎疫情提供重要參考。
  新冠肺炎病毒已經在全球引起大流行,疫情態勢仍在不斷且迅速地演變。從人類的生命健康到經濟,再到工作和生活方式,在過去短短幾周時間內,疫情已影響了社會的方方面面,全球因此陷入了一場人道主義危機。值此關頭,生物制藥企業積極響應,迅速開展新冠肺炎藥物療法及疫苗相關的研究、開發和生產活動。然而,目前處于研發階段的藥物和疫苗離上市仍有一定的距離。
  包括新冠肺炎在內的傳染性疾病可能會在現代人類社會中以驚人的速度傳播,并對全人類的生命健康安全造成威脅。自2000年至今,全球出現過多次病毒危機,包括嚴重急性呼吸綜合征(SARS)、中東呼吸綜合征(MERS)和埃博拉,每一次疾病的爆發都伴隨著全球大流行的潛在風險。除了已存在的這些人類傳染病之外,世界衛生組織(WHO)還發布了“優先病原體清單”,即可能在未來引起疾病全面爆發的病原體。這也進一步說明,盡管下一次大流行的具體時間尚不可預測,但未來新疫情的爆發在所難免。
  部分具有鮮明特征的病原體已經被研究得較為透徹,例如季節性流感病毒(每年造成全球約29-65萬人死亡)和耐藥菌株(每年造成全球7萬人死亡)。這些病原體所致的疾病的傳播已經在全球引起了廣泛和深遠的影響。流感和抗生素耐藥每年都會造成重大生命損失,但僅意識到這一點并不足以刺激社會各界和生物醫藥行業為之做出響應及準備。為此,L.E.K.根據此次新冠肺炎疫情以及歷史上爆發的其他疫情的情況,總結出了生物醫藥行業在未來防疫抗疫中可借鑒的經驗教訓。
  迄今為止,全球已有近3000萬新冠肺炎的累計確診病例,92萬死亡病例,疫情還導致了大量失業,影響了數十億人的生命和生活。其造成的損失規模空前,影響波及范圍在現代社會史中前所未有。因此,政策制定者和企業無法類比以往的疫情應對經驗。但盡管如此,我們依然可以從先前的疾病,包括埃博拉病毒(2013-2016,2018至今)和H1N1病毒(2009)的爆發中吸取教訓,從而為應對新冠肺炎疫情提供重要參考。
  01
  新冠肺炎使未來備戰疫情的挑戰加劇
  我們在評估中強調了疫情爆發之前、期間和之后所存在的關于應對大規模且迅速傳播的流行病的五個關鍵挑戰。這些挑戰對生物制藥行業在日后應對下一個可能引起大流行的病原體有重大意義。
  第一,目前全球尚未在疾病爆發前設置統一的觸發點來助推生物制藥企業的研發活動。
  埃博拉疫情始于2013年12月。然而,直到2014年8月,世界衛生組織(WHO)才正式宣布其成為“國際關注的公共衛生緊急事件”,以刺激各個行業對其做出反應。而在此之前,極少有全球范圍的應對行動。與之類似,第一例新冠肺炎病例出現在2019年11月中旬,而與治療方案相關的研發工作直到2020年1月中旬才開始進行。針對流行病爆發初期的生物醫藥研發達成相關的國際共識將有助于縮短疫情爆發與研發活動之間的時間差,從而拯救更多的生命。
  疫情的其他階段也缺乏觸發機制以推動疾病研究的進行。世界衛生組織(WHO)在其“研發藍圖”中列出了10種可能導致下一次大流行的疾病,盡管如此,全球對于其中許多疾病的投資依然微乎其微。例如,全球范圍內,針對克里米亞-剛果出血熱(病毒性出血熱的一種)的臨床試驗僅有一個。對于這種死亡率高達10%-40%,并在亞洲、巴爾干半島、中東和非洲廣泛流行的高風險疾病而言,這樣的投入顯然是嚴重不足的。
  第二,流行病的循環周期造成了研發活動的啟動與全球范圍內規模化商業生產之間的時間錯位。
  若要有效應對疫情,就必須快速啟動研發工作。然而歷史經驗表明,即便反應迅速,治療方法或疫苗也不太可能在疫情達到頂峰時就出現并獲批。埃博拉和H1N1在這一點上代表了兩個極端。
  早在2013-2016年埃博拉在西非爆發前就已經導致了散發病例,全面爆發只是時間問題。然而在2013年爆發前,全球每年為減少這一風險所投入的資金不足4000萬美元。盡管在疫情爆發后相關的投資出現飆升,但依然無法將研發投入與疫情發展的時間錯位的問題撥亂反正。在2015年開始相關臨床試驗時,大部分患者已經被確診并治療(要么是未經批準的治療,通常是觀察研究,要么是姑息治療),部分試驗無法吸引足夠數量的患者。
  然而,H1N1相關的研發并沒有出現類似的時間差。事實上,從疾病開始爆發到4種疫苗面世,這中間僅相隔6個月。政府和私人在季節性流感疫苗方面的大量投資(例如:僅2010-2019年期間,美國國立衛生研究院流感研究基金累計投入約31億美元)使得研發在疫情爆發后得以迅速開展。一旦確定了目標菌株特異性抗原,現有的研發過程,包括開發、測試和生產就如同“肌肉記憶”一般被激活。鑒于H1N1與先前的流感疫苗類似,即使沒有臨床結果研究,美國食品藥品監督管理局(FDA)對新疫苗的批準也很快。
  第三,盡管生物制藥行業應對流行疾病反應十分迅速且富于創新,但在病原體的廣度、嚴重性和機制方面的信息不足卻給研發工作帶來了阻力。
  之前的疫情中尚未形成如此廣泛的行業響應。今時不同往日,生物制藥行業在此次新冠疫情中的反應極為靈敏,相關治療方法的研發開展迅速。相較于前幾次疾病爆發,新冠肺炎在全球范圍內的擴散速度極快,盡管零號患者的發現和病毒序列在全球的共享之間存在著滯后,但在整個生物制藥行業的努力下,研發活動的啟動已經突破了以往的典型障礙。
  截至2020年6月15日,已有137個疫苗產品和280種藥物治療產品正在研發,預計隨后還會有更多疫苗和藥物問世。除PharmaProjects數據庫收錄的針對新冠肺炎的藥物及疫苗之外,截至6月12日,已有28個中藥產品在中國開展臨床試驗,大多候選產品通過發揮抗病毒功效對抗新冠肺炎。全球累計2000多個針對新冠肺炎(COVID-19)的臨床試驗預計已經開始,約占4個月內開始的試驗總數的10%-15%。與埃博拉相比(僅有2種主要疫苗和5種療法),這種響應程度是前所未有的。在108種新冠肺炎(COVID-19)的治療藥物中,43種藥物為“老藥新用”,即治療其他疾病(包括HIV和流感)的藥物的重新應用,這使得治療方法的管線得到迅速擴張。在中藥候選產品中,“三藥三方”(3種已上市的中藥,3種根據臨床經驗總結出的方劑)也是老藥(新用)與新方劑結合的代表。鑒于前期臨床實踐中的良好療效,“三藥三方”已經在中國新冠肺炎診療指南中得到推薦,極大拓展了治療選擇。鑒于新型冠狀病毒的基因序列信息直到1月11日才在全球共享(即零號患者的確診大約兩個月后),這樣的增長可以說非常驚人。
  拓展現有療法所針對的適應癥是生物制藥企業縮小研發差距的一種方式。針對埃博拉病毒的吉利德抗病毒藥物瑞德西韋,在拓展其適應癥之后被用于治療新冠肺炎,從而實現了更為廣泛的覆蓋。盡管機器學習和人工智能在藥物研發中的應用尚處于初級階段,但它們能夠通過快速比較新舊藥物在另外一種病毒上的脫靶效應,為新冠病毒及未來其他病毒引起的疫情提供研發路線圖。
  第四,臨床試驗的設計及執行在疫情爆發期間異常艱難,協調不同地區之間尚未明確的科學和臨床指標需要全球合作。
  開展臨床試驗以解決新冠肺炎疫情危機本身在時機選擇上就面臨壓力,再加上對疾病流行病學的理解不夠全面,臨床試驗從各個層面而言都更加復雜,不管是臨床入組所需生物標記物的確定,實驗組設計(如安慰劑對照),數據標準化,還是實驗結果報告。尤其在試驗入組方面,不同地區/國家必須就確定試驗入組患者的標準化診斷工具和評價指標達成一致。
  全球已經為推進新冠肺炎的藥物及疫苗的開發做出了諸多努力,例如世界衛生組織(WHO)及其合作伙伴發起了名為“團結(SOLIDARITY)”的大型全球臨床試驗;美國國立衛生研究院(NIH)推出了“加速新冠肺炎治療干預和疫苗研發計劃(ACTIV計劃)”。“團結(SOLIDARITY)”聯盟目前正在與90多個捐助國合作,對4種藥物或藥物組合的安全性和有效性進行測試,而美國國立衛生研究院(NIH)的ACTIV計劃則與16家醫藥公司開展廣泛合作,全盤統籌,促成多方研究工作的標準化,凝聚合力,優先發展高潛力疫苗及候選藥物。與此同時,科技部發起了針對新冠肺炎的應急科研攻關項目,迄今該項目已囊括152個生物醫藥企業及科研機構。生物制藥企業在開展全球試驗方面的寶貴經驗對未來疫情應對有重大參考價值(例如,開發并拓展患者臨床試驗匹配平臺)。
  第五,目前的藥品及療法審批體系和制度不能充分調動生物制藥私營企業在研發方面的主觀能動性,生物制藥企業研發動力不足。
  在最近幾次疾病爆發期間,新療法或疫苗在監管批準上無章可循,也缺少成功商業化的產品。這一現象也表明生物制藥的私企在研發新療法方面缺少有效的激勵。從2003年非典爆發到現在已過去20余年,但至今沒有相應的治療方法得到批準。中東呼吸綜合征(MERS)于2012年首次被發現,同樣至今尚無療法獲批。治療埃博拉的Ervebo疫苗直到2019年12月,即埃博拉在西非爆發整整6年后才獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)批準,目前也沒有針對性的藥物或生物療法獲批。
  其他導致激勵機制更加復雜化的因素還包括:疾病爆發的規模和傳播的廣泛程度未知,需要進行藥物干預的范圍不明確(例如:中東呼吸綜合征的自限性隨后限制了感染的增長);生物制藥企業籌資研發應對疫情的療法和疫苗的經濟回報動力不足,與其他投資領域相比,這些領域的資金需求大且風險高;大規模快速量產需要前期資本以及更高組織層面的助力,以拓展供應鏈產能。
  生物制藥行業所處的經濟結構受制于眾多利益相關方,包括政府、非政府組織(NGO)、醫療支付方、學術合作伙伴等,他們必須就如何改進激勵措施達成廣泛共識。近期,我們在這方面已經看到了相關進展,例如:美國新冠病毒救濟法案(U.S.coronavirus relief bill)已經向美國生物醫學高級研究與發展管理局(BARDA)撥款35億美元,以支持新冠肺炎(COVID-19)相關治療藥物獲批前的大規模生產。
  02
  轉變未來備戰和應對疫情的方式
  為了更加迅速、規模化地應對疫情的爆發,我們還需要做出更多努力。由于具體的疾病難以預測,我們需要建立相應的系統、流程和技術,以更加靈活且快速地應對更為廣泛的潛在疫情威脅。
  基于以往的和此次新冠肺炎疫情的經驗以及相關的行業經驗,我們總結出以下3個有助于為未來疫情爆發做更充分的準備的因素。
  一是加強公共衛生監督,增進非政府組織(NGO)、政府和私人之間的臨床和科學數據共享,從而更好地了解疾病的流行病學和演變。
  歸根到底,如果一線的防控監測系統無法及時發現潛在疫情的爆發,生物制藥行業就無法迅速動員應對疫情。2014年建立的“全球衛生安全議程”(GHSA)已經與美國疾病控制和預防中心(CDC)展開了合作,幫助各國加強對傳染病的監測。在全球范圍內進行監測并及時報告數據應該是所有利益相關者的優先事項,同時還需要通過國際合作,以確保所有地區政府都能夠及時、迅速、有組織地提供相關信息。
  二是借助私立/民營機構的力量為藥物研發、平臺建設及大規模診斷檢測提供支持。
  隨著疫情的發展,疫苗和藥物治療方案受到了最為廣泛的關注。截至目前,生物制藥行業對新冠肺炎疫情做出的響應十分鼓舞人心,令人印象深刻。生物制藥公司能夠對疫情做出迅速響應主要歸功于其與公共部門(例如:美國生物醫學高級研究與發展管理局與再生元制藥和楊森、美國國防高級研究項目局與美國Moderna制藥公司)和非政府組織部門(例如:流行病防范創新聯盟與CureVac、Inovio、Novax制藥公司,惠康基金會與諾華)的合作伙伴關系,藥物治療手段或疫苗或可從他們的合作開發中產生。然而,在對于疾病監控和治療方案研發而言至關重要的診斷領域,類似的合作卻未能實現。尤其是在美國疫情初期,檢測全部由美國疾病控制與預防中心(CDC)負責的那段時間,針對美國患者的核酸檢測進程出現了嚴重滯后,檢測能力也受到限制。盡管相關公司(例如:雅培、Novacyte公司)具有開發快速檢測方法及相關設備的能力,但有關部門對私立/民營診斷企業相關測試產品的批準進度非常緩慢,從而導致私營/民營機構不能為病毒檢測提供及時的支持。私立/民營機構在疫情爆發伊始就廣泛介入疾病診斷、藥物研發等過程是十分必要的,只有這樣才能夠更好地克服此類疫情給公共衛生帶來的挑戰。
  解鎖私營部門的力量的一個關鍵驅動力是解決創新者目前在經濟效益、投資風險和回報方面存在的挑戰。尤其是政府和非政府組織之間的相關項目和合作伙伴關系能夠為創新生物制藥企業帶來重大經濟效益,從而減少在疫情相關領域投資的資本需求,抵消在流行病領域(相對于其他投資和回報更加可預測的領域而言)的投資風險。
  三是加大平臺技術發展力度,利用未知病原平臺進行快速藥物研發。
  技術平臺能夠幫助實現迅速、靈活的疫情應對。例如:Moderna公司的信使RNA平臺(還未被科學證實)已經能夠在獲得病毒序列后的幾天內生成第一個用于臨床試驗的人源新冠肺炎疫苗,并且為未來疫情的爆發提供疫苗模型。藥物治療手段也能從類似的架構中產生,例如:技術平臺可生成廣譜的能夠破壞細胞內病毒復制能力的抗病毒藥物(即“宿主靶向”治療),而不僅是單純的病毒特異性治療。
  盡管新冠肺炎疫情仍在不斷演變,但我們有理由相信,新的藥物治療方法與預防疫苗即將出現。新冠肺炎疫情對全球人類的生命安全造成了威脅,對經濟及人類福祉造成了巨大損失。只有政府、非政府組織和生命科學企業通力協作掃清障礙,并加大快速檢測診斷技術的研發力度,未來才有可能及早遏制高風險病原體所引起的疾病大流行,從而避免重蹈覆轍。
  作者簡介
  Eileen Coveney     Jonathan Kfoury      陳瑋(Helen Chen),L.E.K.咨詢董事總經理。
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